Lancellotti P, Marechal P, DonisN, OuryC. Inflammation, cardiovasculardisease, andcancer : acommonlink with far-reachingimplications. Eur HeartJ. 2019 Dec21; 40(48) : 3910-3912. 심
혈관계(cardiovascular, CV) 위험인자와 염증, 암과의 연관성은 잘 확립돼 있다. 만성 염증은 초기 종양 미세 환경을 형성하고 암의 시작과 발달을 촉진함으로써 많은 암을 유발한다.[1,2] 이 과정은 복잡한 종양-면역세포 상호작용을 포함하고 부분적으로 염증 해결 결함에 의한 것일 수 있다.[3] 특히 염증 환경에서 종양 발생률이 높은 기관은 종종 미생물과 밀접하게 상호작용하는 장이나 폐 등이다.
Relationship between card iovascular risk factors, inflammation, cardiovascular disease, and cancer initiation/development. CVD, cerebrovascular disease; PAD, peripheral artery disease; CAD, coronary artery disease.
이번 EuropeanHeartJournal의 이슈에서 van’tKlooster등은 안정형 CV질환(뇌 혈관 질환, 또는 관상 동맥 질환)와 혈장 hsCRP(highsensitiveC-reactiveprotein)수준이 10mg/L이하의 7178명의 환자에서 hsCRP의 혈장 수준에서 측정한 저등급 염증(low-gradeinflammation)과 암의 위험 간의 관련성을 긍정적으로 평가했다.[4]암, 특히 폐 암 발생률은 처음의 5분 정도 hsCRP수준을 보이는 환자와 비교하며 마지막 5분위 내 hsCRP수준을 가진 환자에서 보다 높게 나타났다. 염증과 암 사이의 이런 관계는 현재 흡연자와 과거 흡연자에서 관찰했으나 한번도 흡연하지 않은 환자에서는 관찰되지 않았다. 이는 타케 가미 동맥 경화증(atherosclerosis)및 흡연과 관련된 저등급 염증이 암의 발생과 재발성 CV사건에 관련한다는 최초의 임상적 입증하다.
세계적으로 흡연은 남성과 여성에서 폐 암으로 매년 169만명의 사망을 일으킨다. FraminghamHeartStudy에 대한 새로운 분석에 따르면 금연 후 25년이 지난 후에도 담배를 피운 적이 없는 사람보다 암의 위험이 3배나 높다. 그러나 금연 후 5년이 지나면 그 위험은 유의하게 감소하고 흡연을 계속하기보다 시간이 갈수록 위험이 감소했다.[5]저등급 염증과 암 발생 간의 관계가 흡연으로 촉진될지 여부를 추가로 결정하기 때문에 van’tKlooster연구 환자의 생애 흡연 이력과 hsCRP수준 간의 관련성을 분석하는 것이 흥미롭다. 흥미롭게도 폐렴증에 직접적인 영향을 미칠 것 외에도 흡연은 장내 미생물을 변화시키고 폐렴증 반응과 암 발생에 간접적으로 영향을 준다.[6]또 폐 감염에 의해서 유발되는 국소 허파 군집 붕괴(dysbiosis)은 또 암 발생의 기초가 될 수 있다. 마우스에 대한 연구에서 국소 미생물 총은 lung-residentγ-Tcells를 활성화시킴으로써 종양 성장을 촉진할 수 있다.[7]또 전염병성 장내 미생물은 타케 가미 동맥 경화증의 가속화와 관련이 있어,[8]암, CV질환, 저 등급 염증 간의 흥미로운 공통적인 관련성이 있음을 시사한다.
암 진단, 모니터링, 예후 평가를 위한 새로운 툴로서 액체 생검(liquidbiopsies)에서[9]hsCRP측정은 선택된 환자 집단에서 위험 감소 전략을 개선하는데 도움이 된다. 또 van’tKlooster등의 발견은 CV질환의 맥락에서 암 예방, 그리고/또는 개선된 암 결과를 위한 새로운 염증-표적 치료법을 위한 길을 밝힐 수 있다. CRP는 IL-6(interleukin-6), IL-1β, TGF-β(transforminggrowthfactor-β)등의 전염병성 시토카인의 상승에 반응하고 간장에서 생성된다. 급성관상동맥증후군(acutecoronary syndrome, ACS) 환자에서 이용 가능한 약물로서 이들 사이토카인을 표적으로 하는 것이 ACS 시점 및 이후 CV 사건에서 염증반응을 감소시킬 수 있는지를 평가하는 다양한 연구가 이루어져 왔다. 그 결과 hsCRP 수준은 이전 ACS를 경험한 환자의 주요 CV 사건 또는 사망과 관련이 있었다. VISTA-16 study의 2차 분석에서 [10] ACS 이후 16주간 hsCRP 수준의 초기 및 후속 증가는 최적의 의료요법에도 불구하고 주요 CV 사건의 endpoint, CV 사망, 모든-원인 사망의 더 높은 위험과 관련이 있었다. CANTOSTrial에서 [11] 염증성 사이토카인 IL-1β를 표적으로 하는 therapeutic monalantibody인 canakinumab을 투여받은 기존 심근경색 병력이 있었으며 CRP2 mg/L 이상의 환자는 위약 환자에 비해 재발성 CV 사건 비율이 낮았다. 이 임상시험에서 카나크나눔은 또 폐암 발병률, 폐암 사망, 총암 사망률을 낮췄다. 그리고 이미 발표된 반트크루스터 등의 연구는 염증을 조절하는 것이 주요 CV 사건의 위험을 감소시킬 뿐만 아니라 암 위험도 감소시킬 수 있다는 것을 강력하게 제안하는 것이다.
특정 항염증 요법은 다양한 악성 종양에서 유망한 결과를 보여 왔다.[12] CV질환 환자에서 저용량 아스피린 사용은 기간-의존적인 방식으로 암 위험을 줄이는 데 도움이 된다.[13] 보다 구체적으로 5년 이상 저용량 아스피린을 복용하면 당뇨병이 없는 노인에서 폐암 발생 위험을 줄일 수 있다.[14] 스타틴 사용은 암 예방과 치료에 중요한 역할을 할 수 있다. 지난 몇 년간 진정한 돌파구는 CTLA-4 또는 PD-1/PD-L1을 표적으로 하는 면역관문 억제(immunecheckpoint blockade)였다. 하지만 ICB가 소수의 종양에 대해 임상적으로 매우 효과적이지만 대부분의 환자는 checkpoint inhibitors에 반응하지 않는다.[12] 핫투머스와 콜드투머스의 면역학적 상태는 ICB에 대한 종양 반응을 예측하는 데 결정적인 역할을 할 것으로 보인다. 오늘날 개별 환자의 ICB 민감도를 예측하는 바이오마커를 확인하는 것이 가장 큰 과제 중 하나다. 따라서 반트클루스터 등의 연구에 따르면, 우리는 hsCRP가 Immunoscore[15] 또는 tumourcirculome components[9]를 통한 종양 면역 특성 평가를 용이하게 할 수 있다고 추측할 수 있다.
절제 가능한 암의 경우 쥐에 대한 최근 연구에 따르면 전신염증 수술 전 억제 또는 염증자극 수술 전 억제를 통한 Tcellimmunity 촉진이 강력한 항종양 활성을 보이는 것으로 나타났다.[16] 따라서 수술 전 CRP 수준을 낮추는 요법은 기존 치료법과 함께 사용돼 암 결과를 개선하는 데 도움이 될 수 있다. 마지막으로 IL-6 또는 TGF-β처럼 CRP를 유발하는 다양한 사이토카인의 수준이나 IL-1β 수준이 암 발병률과 CV 위험 증가와 관련이 있는지, 그리고 이러한 사이토카인이 환자 결과를 예측할 수 있는지는 여전히 연구되어야 한다.Reference[1] Wang D, DuBois RN. Role of prostanoids in gastrointestinal cancer. J Clin Invest 2018;128:2732–2742.[2] Karin M, Greten FR. NF-kappa B: linking inflammation and immunity to cancer development and progression. Nat Rev Immunol 2005;5:749–759.[3] Serhan CN. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. Nature 2014;510:92–101.[4] van’t Klooster CC, Ridker PM, Hjortnaes J, van der Graaf Y, Asselbergs FW, Westerink J, Aerts JGJV, Visseren FLJ; on behalf of the UCC-SMART study group. The relation between systemic inflammation and incident cancer in patients with stable cardiovascular disease: a cohort study. Eur Heart J 2019;40:3901–3909.[5] Tindle HA, Stevenson Duncan M, Greevy RA, Vasan RS, Kundu S, Massion PP, Freiberg MS. Lifetime smoking history and risk of lung cancer: results from the Framingham Heart Study. J Natl Cancer Inst 2018;110:1201–1207.[6] Bingula R, Filaire M, Radosevic-Robin N, Berthon JY, Bernalier-Donadille A, Vasson MP, Thivat E, Kwiatkowski F, Filaire E. Characterisation of gut, lung, and upper airways microbiota in patients with non-small cell lung carcinoma: study protocol for case–control observational trial. Medicine (Baltimore) 2018;97:e13676.[7] Jin C, Lagoudas GK, Zhao C, Bullman S, Bhutkar A, Hu B, Ameh S, Sandel D, Liang XS, Mazzilli S, Whary MT, Meyerson M, Germain R, Blainey PC, Fox JG, Jacks T. Commensal microbiota promote lung cancer development via cd T cells. Cell 2019;176:998–1013.[8] Brandsma E, Kloosterhuis NJ, Koster M, Dekker DC, Gijbels MJJ, van der Velden S, Rios-Morales M, van Faassen MJR, Loreti MG, de Bruin A, Fu J, Kuipers F, Bakker BM, Westerterp M, de Winther MPJ, Hofker MH, van de Sluis B, Koonen DPY. A proinflam
Relationship between card iovascular risk factors, inflammation, cardiovascular disease, and cancer initiation/development. CVD, cerebrovascular disease; PAD, peripheral artery disease; CAD, coronary artery disease.
이번 EuropeanHeartJournal의 이슈에서 van’tKlooster등은 안정형 CV질환(뇌 혈관 질환, 또는 관상 동맥 질환)와 혈장 hsCRP(highsensitiveC-reactiveprotein)수준이 10mg/L이하의 7178명의 환자에서 hsCRP의 혈장 수준에서 측정한 저등급 염증(low-gradeinflammation)과 암의 위험 간의 관련성을 긍정적으로 평가했다.[4]암, 특히 폐 암 발생률은 처음의 5분 정도 hsCRP수준을 보이는 환자와 비교하며 마지막 5분위 내 hsCRP수준을 가진 환자에서 보다 높게 나타났다. 염증과 암 사이의 이런 관계는 현재 흡연자와 과거 흡연자에서 관찰했으나 한번도 흡연하지 않은 환자에서는 관찰되지 않았다. 이는 타케 가미 동맥 경화증(atherosclerosis)및 흡연과 관련된 저등급 염증이 암의 발생과 재발성 CV사건에 관련한다는 최초의 임상적 입증하다.
세계적으로 흡연은 남성과 여성에서 폐 암으로 매년 169만명의 사망을 일으킨다. FraminghamHeartStudy에 대한 새로운 분석에 따르면 금연 후 25년이 지난 후에도 담배를 피운 적이 없는 사람보다 암의 위험이 3배나 높다. 그러나 금연 후 5년이 지나면 그 위험은 유의하게 감소하고 흡연을 계속하기보다 시간이 갈수록 위험이 감소했다.[5]저등급 염증과 암 발생 간의 관계가 흡연으로 촉진될지 여부를 추가로 결정하기 때문에 van’tKlooster연구 환자의 생애 흡연 이력과 hsCRP수준 간의 관련성을 분석하는 것이 흥미롭다. 흥미롭게도 폐렴증에 직접적인 영향을 미칠 것 외에도 흡연은 장내 미생물을 변화시키고 폐렴증 반응과 암 발생에 간접적으로 영향을 준다.[6]또 폐 감염에 의해서 유발되는 국소 허파 군집 붕괴(dysbiosis)은 또 암 발생의 기초가 될 수 있다. 마우스에 대한 연구에서 국소 미생물 총은 lung-residentγ-Tcells를 활성화시킴으로써 종양 성장을 촉진할 수 있다.[7]또 전염병성 장내 미생물은 타케 가미 동맥 경화증의 가속화와 관련이 있어,[8]암, CV질환, 저 등급 염증 간의 흥미로운 공통적인 관련성이 있음을 시사한다.
암 진단, 모니터링, 예후 평가를 위한 새로운 툴로서 액체 생검(liquidbiopsies)에서[9]hsCRP측정은 선택된 환자 집단에서 위험 감소 전략을 개선하는데 도움이 된다. 또 van’tKlooster등의 발견은 CV질환의 맥락에서 암 예방, 그리고/또는 개선된 암 결과를 위한 새로운 염증-표적 치료법을 위한 길을 밝힐 수 있다. CRP는 IL-6(interleukin-6), IL-1β, TGF-β(transforminggrowthfactor-β)등의 전염병성 시토카인의 상승에 반응하고 간장에서 생성된다. 급성관상동맥증후군(acutecoronary syndrome, ACS) 환자에서 이용 가능한 약물로서 이들 사이토카인을 표적으로 하는 것이 ACS 시점 및 이후 CV 사건에서 염증반응을 감소시킬 수 있는지를 평가하는 다양한 연구가 이루어져 왔다. 그 결과 hsCRP 수준은 이전 ACS를 경험한 환자의 주요 CV 사건 또는 사망과 관련이 있었다. VISTA-16 study의 2차 분석에서 [10] ACS 이후 16주간 hsCRP 수준의 초기 및 후속 증가는 최적의 의료요법에도 불구하고 주요 CV 사건의 endpoint, CV 사망, 모든-원인 사망의 더 높은 위험과 관련이 있었다. CANTOSTrial에서 [11] 염증성 사이토카인 IL-1β를 표적으로 하는 therapeutic monalantibody인 canakinumab을 투여받은 기존 심근경색 병력이 있었으며 CRP2 mg/L 이상의 환자는 위약 환자에 비해 재발성 CV 사건 비율이 낮았다. 이 임상시험에서 카나크나눔은 또 폐암 발병률, 폐암 사망, 총암 사망률을 낮췄다. 그리고 이미 발표된 반트크루스터 등의 연구는 염증을 조절하는 것이 주요 CV 사건의 위험을 감소시킬 뿐만 아니라 암 위험도 감소시킬 수 있다는 것을 강력하게 제안하는 것이다.
특정 항염증 요법은 다양한 악성 종양에서 유망한 결과를 보여 왔다.[12] CV질환 환자에서 저용량 아스피린 사용은 기간-의존적인 방식으로 암 위험을 줄이는 데 도움이 된다.[13] 보다 구체적으로 5년 이상 저용량 아스피린을 복용하면 당뇨병이 없는 노인에서 폐암 발생 위험을 줄일 수 있다.[14] 스타틴 사용은 암 예방과 치료에 중요한 역할을 할 수 있다. 지난 몇 년간 진정한 돌파구는 CTLA-4 또는 PD-1/PD-L1을 표적으로 하는 면역관문 억제(immunecheckpoint blockade)였다. 하지만 ICB가 소수의 종양에 대해 임상적으로 매우 효과적이지만 대부분의 환자는 checkpoint inhibitors에 반응하지 않는다.[12] 핫투머스와 콜드투머스의 면역학적 상태는 ICB에 대한 종양 반응을 예측하는 데 결정적인 역할을 할 것으로 보인다. 오늘날 개별 환자의 ICB 민감도를 예측하는 바이오마커를 확인하는 것이 가장 큰 과제 중 하나다. 따라서 반트클루스터 등의 연구에 따르면, 우리는 hsCRP가 Immunoscore[15] 또는 tumourcirculome components[9]를 통한 종양 면역 특성 평가를 용이하게 할 수 있다고 추측할 수 있다.
절제 가능한 암의 경우 쥐에 대한 최근 연구에 따르면 전신염증 수술 전 억제 또는 염증자극 수술 전 억제를 통한 Tcellimmunity 촉진이 강력한 항종양 활성을 보이는 것으로 나타났다.[16] 따라서 수술 전 CRP 수준을 낮추는 요법은 기존 치료법과 함께 사용돼 암 결과를 개선하는 데 도움이 될 수 있다. 마지막으로 IL-6 또는 TGF-β처럼 CRP를 유발하는 다양한 사이토카인의 수준이나 IL-1β 수준이 암 발병률과 CV 위험 증가와 관련이 있는지, 그리고 이러한 사이토카인이 환자 결과를 예측할 수 있는지는 여전히 연구되어야 한다.Reference[1] Wang D, DuBois RN. Role of prostanoids in gastrointestinal cancer. J Clin Invest 2018;128:2732–2742.[2] Karin M, Greten FR. NF-kappa B: linking inflammation and immunity to cancer development and progression. Nat Rev Immunol 2005;5:749–759.[3] Serhan CN. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. Nature 2014;510:92–101.[4] van’t Klooster CC, Ridker PM, Hjortnaes J, van der Graaf Y, Asselbergs FW, Westerink J, Aerts JGJV, Visseren FLJ; on behalf of the UCC-SMART study group. The relation between systemic inflammation and incident cancer in patients with stable cardiovascular disease: a cohort study. Eur Heart J 2019;40:3901–3909.[5] Tindle HA, Stevenson Duncan M, Greevy RA, Vasan RS, Kundu S, Massion PP, Freiberg MS. Lifetime smoking history and risk of lung cancer: results from the Framingham Heart Study. J Natl Cancer Inst 2018;110:1201–1207.[6] Bingula R, Filaire M, Radosevic-Robin N, Berthon JY, Bernalier-Donadille A, Vasson MP, Thivat E, Kwiatkowski F, Filaire E. Characterisation of gut, lung, and upper airways microbiota in patients with non-small cell lung carcinoma: study protocol for case–control observational trial. Medicine (Baltimore) 2018;97:e13676.[7] Jin C, Lagoudas GK, Zhao C, Bullman S, Bhutkar A, Hu B, Ameh S, Sandel D, Liang XS, Mazzilli S, Whary MT, Meyerson M, Germain R, Blainey PC, Fox JG, Jacks T. Commensal microbiota promote lung cancer development via cd T cells. Cell 2019;176:998–1013.[8] Brandsma E, Kloosterhuis NJ, Koster M, Dekker DC, Gijbels MJJ, van der Velden S, Rios-Morales M, van Faassen MJR, Loreti MG, de Bruin A, Fu J, Kuipers F, Bakker BM, Westerterp M, de Winther MPJ, Hofker MH, van de Sluis B, Koonen DPY. A proinflam